穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或**制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。
穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求有以下幾個(gè)方面。(1)穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察，用1批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與**制劑，要求用3批供試品進(jìn)行。(2)原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。**制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品(如片劑或膠囊劑在10000片左右或10000粒左右，特殊劑型、特殊品種所需數(shù)量、根據(jù)具體情況靈活掌握)、其**與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。(3)供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。(4)加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。(5)研究**穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的**分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證**穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。本指導(dǎo)原則分兩部分，**部分為原料藥，**部分為**制劑。
一、原料藥
原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn)。
(一)影響因素試驗(yàn)
此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討**的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。
1．高溫試驗(yàn)
供試品開口置適宜的密封潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品有明顯變化(如含量下降5％)，則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無(wú)明顯
變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。
2．高濕度試驗(yàn)
供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度90％±5％條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5％以上，則在相對(duì)濕度75％±5％條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5％以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可通過(guò)在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液實(shí)現(xiàn)，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，選擇NaCl飽和溶液(15.5～60℃，相對(duì)濕度75％±1％)或KNO3飽和溶液(25℃，相對(duì)濕度92.5％)。
(二)加速試驗(yàn)
此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過(guò)加速**的化學(xué)或物理變化，探討**的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對(duì)濕度±5％，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃，相對(duì)濕度60％±5％的情況下(可用NaNO2飽和溶液，25～40℃相對(duì)濕度64％～61.5％)進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20～60℃)。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。
對(duì)溫度特別敏感的**，預(yù)計(jì)只能在冰箱中(4～8℃)保存，此種**的加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。
(三)長(zhǎng)期試驗(yàn)
長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近**的實(shí)際貯存條件25℃±2℃進(jìn)行，其目的為制訂**的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較，以確定**的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95％可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。有時(shí)試驗(yàn)沒(méi)有取得足夠數(shù)據(jù)(例如只有18個(gè)月)，也可用統(tǒng)計(jì)分析以確定**的有效期。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其*短的時(shí)間為有效期。
如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，表明**是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的**，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。
二、**制劑
**制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、濕度、對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響，并在**篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，根據(jù)主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，同時(shí)考察包裝條件。在
此基礎(chǔ)上進(jìn)行以下試驗(yàn)。
(一)加速試驗(yàn)
此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速**制劑的化學(xué)或物理變化，探討**制劑的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75％±5％的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對(duì)濕度±5％，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件(即溫度30℃±2℃，相對(duì)濕度60％±5％的情況)下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥相同。
對(duì)溫度特別敏感的**制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱(4～8℃)內(nèi)保存使用，此類**制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60％±10％的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度60％±5％的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器的**制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度20％±2％的條件(可用CH3COOK.1 1/2H2O飽和溶液，25℃，相對(duì)濕度22.5％)進(jìn)行試驗(yàn)。
(二)長(zhǎng)期試驗(yàn)
長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60％±10％的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95％可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。有時(shí)試驗(yàn)未取得足夠數(shù)據(jù)(如只有18個(gè)月)，也可用統(tǒng)計(jì)分析，以確定藥品的有效期。統(tǒng)計(jì)分析方法見(jiàn)原料藥部分。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期；若差別較大，則取其*短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。
對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。
此外，有些**制劑還應(yīng)考察使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。